Приложение Онкофорум.ру для iOS и Android

Русский онкологический форум теперь в вашем телефоне!

Получите ссылку на скачивание приложения

Укажите адрес электронной почты

Ссылка для скачивания отправлена

×
lapka

Лечение рефрактерных и рецидивных форм ЛГМ

lapka

Лечение рефрактерных и рецидивных форм лимфомы Ходжкина: факты и перспективы

Наиболее эффективная терапия «отчаяния» для пациентов с рецидивными/рефрактерными формами лимфомы Ходжкина (ЛХ) до сих пор не определена. Эта проблема возникла в последние годы, и сейчас настало время пересмотреть ее важность, прокомментировать появившиеся новые сведения, факты и перспективы. Наиболее важным новым этапом стало внедрение в практику позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с 18-фтордезоксиглюкозой – метода, дающего возможность оценить ответ в период курса индукции. У пациентов с запущенными стадиями ЛХ, либо с экстранодальным поражением, положительный результат ПЭТ после первых курсов химиотерапии является предиктором прогрессии [1] и может являться указанием, что понадобится терапия «отчаяния» или альтернативные методы лечения. Ранняя терапия «отчаяния» поможет снизить токсичность и сохранит органы и ткани для последующих, более интенсивных курсов химиотерапии.

Другой факт, который способствует модификации тактики лечения, – это широкое использование высокодозных агрессивных курсов химиотерапии, например, Stanford V [2] или высокодозного ВЕАСОРР [3], в терапии первой линии запущенных стадий ЛХ. Мы не знаем, являются ли программы терапии «отчаяния» настолько же приемлемыми и эффективными после интенсивных курсов, каковыми они являются после стандартного курса ABVD. Если установлена ранняя стадия болезни, то есть тенденция к уменьшению или полной отмене использования лучевой терапии, а химиотерапия будет являться основным методом лечения. Подобный подход вновь поднимает проблему местных рецидивов в необлученных областях, что может потребовать лучевого лечения в рамках терапии «отчаяния» у данной категории больных.

Актуальность проблемы и ее характеристика

Теоретически не существует случаев ранних стадий ЛХ [4], устойчивых к комбинированной терапии, а частота долговременной беспрогрессивной выживаемости при них превышает 90%. На запущенных стадиях неудачи в лечении не распределены равномерно на все прогностические группы: исследование, входящее в проект International Prognostic Factors Project [5], показало, что риск рецидива или устойчивости составляет менее 20% среди больных с прогностическим индексом 0-1 (30% пациентов), но превышает 40% среди тех, у кого 4 и более неблагоприятных прогностических фактора (19% пациентов). Около 20-25% больных с запущенными стадиями не достигают полной ремиссии (первично-устойчивое заболевание) на стандартном курсе ABVD либо при чередовании ABVD и MOPP. Доля тех, у кого развился рецидив, будет возрастать со временем (рецидивирующее заболевание). На самом деле долговременный анализ исследования CALGB [6] показал, что 50% больных имеют 15-летнюю безрецидивную выживаемость после курсов ABVD либо при чередовании ABVD и MOPP. Этот же показатель у пациентов, леченных только МОРР, гораздо ниже. Кроме того, 25-летний опыт лечения ЛХ в Милане [7] показал, что актуарная беспрогрессивная выживаемость составила 58% у пациентов с чередованием ABVD и MOPP и 31% – только на МОРР. Более высокодозные курсы, например, Stanford V [2], MOPPEBVCAD [8] или ВЕАСОРР, как в стандартных, так и в повышенных дозах [3], снижают долю первично-резистентных больных до 10%, а 5-летняя беспрогрессивная выживаемость составляет 80-90%. Выбор наилучшей стратегии терапии «отчаяния» должен базироваться на оценке прогностических факторов и клиники у пациента; терапевтические подходы включают лечение в стандартных дозировках, высокодозную химиотерапию с последующей пересадкой аутоГСК или аллоГСК [9].

Поблагодарить 0 0

Комментарии к теме (10)

lapka 22.03.2010 05:38:54

Роль химиотерапии стандартных доз

Ретроспективный анализ данных German Hodgkin’s Lymphoma Study Group, когда было обследовано 513 пациентов, показал, что ни один больной с первично-прогрессирующим заболеванием не пережил 8 лет, в то время как прогнозируемая 20-летняя выживаемость больных с ранним или поздним рецидивом составляла 11% и 22% соответственно [10]. Таким образом, химиотерапия в стандартных дозах практически не способна излечить пациентов с резистентной формой либо с ранним рецидивом [11,12]. Роль химиотерапии стандартных доз двояка и сводится к следующему: достичь максимального снижения массы опухоли до начала высокодозной химиотерапии (перед трансплантацией) и эффективно мобилизовать гемопоэтические клетки-предшественницы в периферическую кровь, собрав их на случай необходимости аутоТГСК. Более того, химиотерапия стандартных доз должна использоваться у больных, которым не показана трансплантация из-за возраста и тяжелой сопутствующей патологии. Сочетание противоопухолевой активности и эффективной мобилизации ГСК является обязательным для всех режимов химиотерапии [13]. Были разработаны несколько предтрансплантационных режимов разной интенсивности и токсичности; примерами высокодозных подобных режимов являются dexa-BEAM [14] и mini-BEAM (кармустин, этопозид, цитарабин, мелфалан) [15]. Эти режимы дают несколько лучший общий ответ – около 50%, однако имеют значительную токсичность и риск смерти, обусловленной лечением. К тому же они содержат мелфалан и кармустин, которые ухудшают мобилизацию ГСК, а значит, такие режимы не могут считаться идеальными. Были разработаны платина-содержащие курсы, не обладающие перекрестной резистентностью. Программы ASHAP [16] (доксорубицин, высокодозный цитарабин, цисплатин, метилпреднизолон), ICE [17] (ифосфамид, карбоплатин, этопозид), DHAP [18] (цисплатин, высокодозный цитарабин, дексаметазон) доказали свою эффективность и способность мобилизовать клетки-предшественницы гемопоэза. Особенно это касается программы ICE, курс которой длится 2 недели и дает 88% общих ответов, к тому же эффективно мобилизует клетки-предшественницы. Гемцитабин – новый антиметаболит пиримидина, эффективен в качестве монотерапии при ЛХ. Общая частота ответов составила 40%, препарат имеет довольно низкую токсичность по сравнению с другими цитостатиками [19,20]. С гемцитабином был создан протокол IGEV, куда помимо него входят ифосфамид и винорельбин.

В данном номере журнала Santoro и соавторы [21] еще раз подняли вопрос о предтрансплантационной химиотерапии в стандартных дозах. Авторы опубликовали результаты, полученные на 91 пациенте, которые прошли 4 курса IGEV. 40% пациентов изначально имели устойчивость к терапии, либо у них констатировался рецидив ЛХ. Частота полных ремиссий составила 54%, что выше, чем при других режимах химиотерапии, к тому же протокол характеризовался низкой токсичностью. Заметим, что были получены хорошие результаты у первично-резистентных больных – 33% полных ремиссий. Программа эффективно мобилизовала клетки-предшественницы гемопоэза. Все это делает IGEV подходящим кандидатом для предтрансплантационной химиотерапии в стандартных дозировках.

Поскольку стадия болезни до аутоТГСК является важнейшим прогностическим фактором в отношении исхода заболевания, конечной целью любого предтрансплантационного курса химиотерапии стандартных доз является достижение минимальной активности болезни либо полное неопределение признаков заболевания. Сюда же стоит отнести низкую токсичность и эффективную мобилизацию и сбор клеток-предшественниц гемопоэза. ПЭТ способна надежно оценить предтрансплантационный статус ЛХ. В настоящее время мы используем программу IGEV для уменьшения массы опухоли и мобилизации ГСК, после 4 курса проводим ПЭТ для рестадирования болезни. ПЭТ-положительные пациенты после 4 курсов IGEV продолжают лечение 2-мя курсами ВЕАСОРР (в стандартной или высокой дозировке) для возможного достижения минимальной остаточной болезни либо отрицательного результата ПЭТ перед аутоТГСК (эти данные не опубликованы).
Lapka
Ссылка Оценить 0 0
0

lapka 22.03.2010 05:39:13

Преимущество аутоТГСК перед химиотерапией стандартных доз

Наиболее очевидные данные о более высокой безрецидивной выживаемости после высокодозной химиотерапии и аутоТГСК, чем при химиотерапии стандартных доз при рецидивах химиочувствительной ЛХ и рефрактерных случаях ЛХ, были получены в исследованиях BNLI and the European Blood and Marrow Transplantation (EBMT) [22,23]. В первом исследовании пациенты лечились программами mini-BEAM в стандартных дозах либо высокодозным ВЕАМ+аутоТГСК. Актуарная 3-летняя бессобытийная выживаемость была значительно выше у пациентов, получивших высокодозную терапию (53% против 10%). В исследовании ЕВМТ пациенты с рецидивом после химиотерапии были лечены (без какого-либо отбора) 4 курсами mini-BEAM+дексаметазон (dexa-mini-BEAM), после чего был еще один курс BEAM и аутоТГСК. Анализ показал более высокую частоту беспрогрессивной выживаемости в группе ВЕАМ+аутоТГСК (55% против 34%). Примерами других нерандомизированных исследований, сравнивающих аутоТГСК и стандартную химиотерапию отчаяния, являются исследование Stanford [24], где 4-летняя беспрогрессивная выживаемость составила 52% и 19% для аутоТГСК и стандартной химиотерапии соответственно, и контролируемое исследование French Transplant Registry [25], где 6-летняя беспрогрессивная выживаемость была 25% в группе с пересадками и 0% в группе стандартной химиотерапии. Снижение смертности, обусловленной трансплантацией ГСК, с 10-15% в ранних исследованиях до 4% в недавних работах привело к широкому распространению практики высокодозной химиотерапии+аутоТГСК, что уже является стандартом лечения первично-резистентных или рецидивных форм ЛХ. Во всех публикациях результаты лечения с применением аутоТГСК при рецидивах ЛХ значительно лучше, нежели при первично-резистентных формах ЛХ.

Роль аутоТГСК

Давно было замечено, что продолжительность ремиссии после самого первого курса химиотерапии значительно влияет на успех последующей терапии «отчаяния». В мультивариантном анализе German Hodgkin’s Lymphoma Study Group [10] факторами риска плохого исхода у пациентов с рецидивом являлись время до рецидива менее 12 месяцев, запущенная стадия заболевания и анемия. Крупные исследования по аутоТГСК при ЛХ [26-28] включали пациентов с первым рецидивом и со множественными рецидивами. Они показали, что предлеченность (2 и более курсов) перед трансплантацией является неблагоприятным фактором прогноза. Таким образом, у подходящих больных аутоТГСК должна проводиться в период первого рецидива, вне зависимости от продолжительности первой ремиссии. Критериями пригодности служили следующие данные: возраст менее 65 лет, отсутствие сопутствующих заболеваний, которые могут усугубиться после высокодозной химиотерапии (например, дыхательной, сердечной, почечной недостаточности). Результаты аутоТГСК при первом рецидиве ЛХ показали, что беспрогрессивная выживаемость составила от 45% до 77%, общая выживаемость 50-80% [27, 28]. Результаты значительно лучше, если перед аутоТГСК достигнута вторая ремиссия или минимальная остаточная болезнь. Можно смело сказать, что аутоТГСК способна излечить более половины больных при первом химиочувствительном рецидиве.

Некоторые пациенты, не вышедшие в полную ремиссию после терапии первой линии, могут ответить на высокодозную терапию+аутоТГСК. Это в особенности касается пациентов без резидуальной большой массы опухоли и без прогрессирования перед пересадкой. Контролируемое исследование, сравнивающее высокодозную терапию+аутоТГСК и химиотерапию стандартных доз при неудачной терапии индукции, показало, что аутоТГСК в настоящее время является лучшим терапевтическим методом с приемлемой токсичностью [25]. Ответ на химиотерапию второй линии перед высокодозной терапией является единственным прогностическим фактором, коррелирующим с выживаемостью. Поэтому существует ряд агрессивных предтрансплантационных методик, используемых для достижения полной ремиссии или, по крайней мере, статуса минимальной остаточной болезни перед пересадкой. К ним относятся интенсивное снижение массы опухоли до пересадки, например, двухступенчатый протокол MSKCC со стандартной или высокодозной химиотерапией второй линии [17], либо высокодозная последовательная химиотерапия. В протоколе MSKCC пациенты, устойчивые к химиотерапии второй линии, имели 10-летнюю бессобытийную выживаемость в 17% случаев против 60% при ответе на терапию второй линии (с 25% снижением поражения внутренних органов). При высокодозной последовательной химиотерапии [29] частота полных ремиссий у первично-резистентных больных составила 42%, а 5-летняя бессобытийная выживаемость – 33%, что является лучшим результатом из тех, что мы встретили в литературе. Если подвести итог, то видно, что по данным крупнейших исследований аутоТГСК пациенты с первично-резистентным течением ЛХ имеют худший прогноз, нежели больные с рецидивом ЛХ. Беспрогрессивная выживаемость у первых колеблется от 25% до 40%, а общая выживаемость не превышает 30-40% [25,28-32].
Lapka
Ссылка Оценить 0 0
0

lapka 22.03.2010 05:39:34

Оценка поздних событий после аутоТГСК

Общепризнано, что пациенты, перенесшие аутоТГСК, имеют более высокий риск вторичных опухолей, особенно вторичного МДС/ОМЛ [28,32,33]. Однако в литературе достаточно мало долговременных исследований, подтверждающих этот факт. Данные из Французского Регистра [34] указывают на повышенный риск (9% за 5 лет) любых вторичных опухолей после аутоТГСК, но не после стандартной химиотерапии. Однако риск МДС/ОМЛ одинаков в двух группах больных, что говорит о том, что сама по себе трансплантация не является причиной МДС/ОМЛ, здесь дело в длительности терапии потенциально лейкемогенными препаратами перед пересадкой. Недавние сведения от исследователей из Ванкувера [32] свидетельствуют, что кумулятивный риск вторичных опухолей составил 9% за 15 лет после аутоТГСК. Постоянное систематическое контролирование функций органов необходимо для отслеживания поздних осложнений трансплантации. Поражения сердца, легких и эндокринной системы – главное, на что обращают внимание, однако частота этих поражений не сильно отличается у тех пациентов с ЛХ, что лечились комбинированными методами. Данные по поражению половых желез и бесплодию после аутоТГСК очень ограничены, поэтому необходимы изучения и технологии, направленные на предотвращение бесплодия.

Роль аллогенной пересадки стволовых клеток

Рецидив является наиболее частой причиной неудач аутоТГСК. Чаще всего рецидивы развиваются в первый год после пересадки, однако описаны случаи рецидивов через 8 лет после аутоТГСК [35]. Медиана выживаемости пациентов с рецидивом после аутоТГСК не превышает 2 лет, и наиболее важным прогностическим фактором в отношении исхода является ответ на терапию «отчаяния». Это натолкнуло исследователей на мысль об аллогенной ТГСК, сочетающей противоопухолевый и иммуномодулирующий эффект (реакция «трансплантат-против-лимфомы»). Однако число проведенных аллоТГСК при ЛХ все еще невелико, а результаты разочаровывают: смертность от трансплантации 22-61% и очень низкая безрецидивная выживаемость [36-38]. Причинами столь высокой смертности от пересадки могут быть отбор пациентов крайне высокого риска, предшествующее облучение средостения и иммунные механизмы, специфичные для ЛХ. Интерес к аллоТГСК вновь возрос после начала использования немиелоаблативных режимов кондиционирования, обеспечивающих достаточную для приживляемости иммуносупрессию и хороший эффект «трансплантат-против-лимфомы», которые позволили снизить смертность по сравнению с миелоаблативными режимами [39]. Некоторые публикации, описывающие подобную методику с низкой токсичностью, говорят о том, что реакция «трансплантат-против-лимфомы» является главным лечебным фактором такого подхода [40-43]. Результаты группы ЕВМТ, применявшей режим кондиционирования низкой интенсивности, показали 18% смертность от пересадки, 35% беспрогрессивную и 45% общую выживаемость. Половина пациентов этого исследования уже дала рецидив после предшествующей аутоТГСК и, возвращаясь вновь, можно сказать, что главный прогностический фактор здесь – это химиочувствительность рецидива. Британские исследователи [42] показали, что пациенты с неполной ремиссией или прогрессированием через 3 месяца после кондиционирования низкой интенсивности получили инфузии донорских лимфоцитов, что привело к 4-летней общей выживаемости после трансплантации в 56% случаев. Стратегия аутоТГСК с последующей немиелоаблативной аллоТГСК была разработана в Генуе для усиления противоопухолевого эффекта и реакции «трансплантат-против-лимфомы». В оригинальном исследовании [40] 17 пациентов с ЛХ далеко зашедших стадий, у которых были HLA-идентичные доноры, после аутоТГСК получили режим кондиционирования низкой интенсивности, состоявший из флударабина 30 мг/м2 и циклофосфана 300 мг/м2 в течение 3 дней. Затем производилась инфузия свежих, не очищенных от Т-лимфоцитов клеток-предшественниц гемопоэза, мобилизованных из периферической крови HLA-идентичных сиблингов. У 13 пациентов отмечена полная приживляемость трансплантата (у 4 из них – после инфузии донорских лимфоцитов), у трех отмечен смешанный химеризм, у одного – восстановление собственного гемопоэза. 11 пациентов достигли «большого ответа». Опыт гематологов Генуи далее был воспроизведен у более 90 пациентов.

Таким образом, пациенты, у которых аутоТГСК была неудачной, могут быть лечены аллоТГСК и стандартным режимом кондиционирования, несмотря на высокую его токсичность и смертность. Новые методы снижения смертности от трансплантации и низкоинтенсивные режимы кондиционирования в настоящее время апробируются. Спорным вопросом остается место аллоТГСК в традиционном алгоритме терапии «отчаяния». В настоящее время большинство пациентов, подвергающихся аллоТГСК при ЛХ (со стандартным или низкоинтенсивным режимом кондиционирования), дали рецидив после предшествующей аутоТГСК. Однако в исключительных случаях у молодых пациентов с очень плохим прогнозом и наличием HLA-идентичного донора (сиблинга) преимущество аллоТГСК перед аутоТГСК может быть очевидным. Работа ученых из госпиталя John’s Hopkins [44] продемонстрировала более низкую частоту рецидивов после обычной аллоТГСК у пациентов без предшествующей аутоТГСК, нежели после самой аутоТГСК. Не отмечено случаев развития или рецидива МДС/ОМЛ через 3 года после аллотрансплантации.
Lapka
Ссылка Оценить 0 0
0

lapka 22.03.2010 05:39:53

Новые подходы

Среди разнообразных экспериментальных подходов при ЛХ наиболее впечатляющие результаты получены при использовании моноклональных антител. ЛХ является подходящим заболеванием для терапии моноклональными антителами (МАК), поскольку клетки Рид-Штернберга и клетки Ходжкина при классической ЛХ экспрессируют антигены CD15, 25, 30. Среди всех антигенов CD30 является наиболее перспективным для синтеза МАК против него, так как экспрессируется в очень большом количестве. Уже разработаны два анти-CD30 МАК: гуманизированное SGN-30 и полностью человеческое MDX-60. Эти МАК сейчас проходят тестирование в фазе I/II клинического испытания и показали умеренный противоопухолевый эффект и низкую токсичность. К тому же МАК могут использоваться совместно с химиотерапией, что улучшает их эффект и клиническую пригодность. Моноклональное анти-CD20 антитело ритуксимаб показало хороший эффект при нодулярном варианте лимфоидного преобладания ЛХ, чьи клетки экспрессируют CD20. При рецидиве нодулярного варианта с лимфоидным преобладанием ЛХ на ритуксимаб во II фазе исследования в стандартной дозе 375 мг/м2 в течение 4 недель было получено 86% ответов [45]. Разрабатываются и новые препараты: ингибитор протеасом бортезомиб изучается при резистентных и рецидивных формах ЛХ. У серьезно предлеченных больных [46] бортезомиб показал минимальную активность, следовательно, необходимы исследования, направленные на изучение его активности в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами у более благоприятных категорий больных.

Заключение

Высокодозная химиотерапия с последующей аутоТГСК играет важную роль в лечении рецидивов ЛХ, помогая спасать и излечивать более 50% больных. Наилучшие результаты достигаются при химиочувствительных рецидивах, когда до пересадки признаки болезни не определяются либо констатируется минимальная остаточная болезнь. К сожалению, для меньшего числа больных, не ответивших на первые курсы химиотерапии, не существует лекарств, способных преодолеть резистентность. Высокодозные курсы с аутоТГСК и/или с аллоТГСК и низкоинтенсивным режимом кондиционирования способны помочь только 25-30% больных. Необходимы новые методики и препараты для лечения данной категории больных.
Lapka
Ссылка Оценить 0 0
0

lapka 22.03.2010 05:40:13

Ссылка Оценить 0 0
0

nesya 22.03.2010 08:03:23

Безусловно, необходимы новые методы лечения. Но не слишком ли старую статью ты цитируешь? МОРР не применяется в первой линии ЛХ уже лет десять как минимум.
Неся
Ссылка Оценить 0 0
0

lapka 22.03.2010 08:06:44

Статья 2007 года
Lapka
Ссылка Оценить 0 0
0

nesya 22.03.2010 08:07:46

Безусловно, необходимы новые методы лечения. Но не слишком ли старую статью ты цитируешь? МОРР не применяется в первой линии ЛХ уже лет десять как минимум.
Неся
Ссылка Оценить 0 0
0

nesya 22.03.2010 08:09:12

Ее написали в 2007 или поместили на сайт? Вообще схожу по ссылке, посмотрю что да как.
Неся
Ссылка Оценить 0 0
0

neigrushka 22.03.2010 09:39:16

статья оч хорошая. как раз мне полезно её сейчас почитать.

спасибо.

neigrushka
Ссылка Оценить 0 0
0
Рекомендовано

Московская городская онкологическая больница № 62

Клиника оказывает плановую специализированную, в том числе высокотехнологичную,  медицинскую помощь в стационарных условиях и в условиях дневного стационара по профилю...

Вопросы онкологам

Гребенкин Егор Николаевич

Хирург онколог

Задать вопрос

Личные истории

Перейти в блог
@Mail.ru .