Приложение Онкофорум.ру для iOS и Android

Русский онкологический форум теперь в вашем телефоне!

Получите ссылку на скачивание приложения

Укажите адрес электронной почты

Ссылка для скачивания отправлена

×
  • 17 февраля, 12:24
  • 1405
  • 0

Алкилирующие препараты

Алкилирующие препараты

В онкологии с целью уничтожения раковых клеток используют цитостатики. К ним относятся и алкилирующие препараты.

Механизм действия алкилирующих препаратов

Механизм действия алкилирующих препаратов основан на их способности присоединять алкильную группу к ДНК раковой клетки. При этом структура ДНК нарушается и злокачественная клетка теряет способность к митозу, то есть, она не может делиться. Это запускает в патологически изменённой клетке механизм апоптоза.

Апоптоз представляет собой процесс программируемой гибели клетки, в результате которого последняя распадается на отдельные апоптотические тельца. Фрагменты клетки, которая погибла, фагоцитируются соседними клетками или же макрофагами, пропуская фазу воспаления.

Злокачественные клетки обладают большей скоростью деления, чем нормальные неповреждённые клетки. Они становятся более чувствительными к разного рода повреждениям ДНК. Ввиду этого алкилирующие антинеопластические агенты можно успешно использовать для лечения многих видов злокачественных опухолей.

Алкилирующие препараты и их токсическое воздействие

Алкилирующие препараты воздействуют токсически и на здоровые клетки. Особой чувствительностью к повреждающему воздействию алкилирующих агентов обладают лабильные клетки тканей, которые и в норме обладают высокой скоростью митоза. К ним относят клетки костного мозга, а также иммунокомпетентных тканей, слизистой пищеварительного тракта, мочевыводящих и дыхательных путей, кожи и её придатков клетки железистой ткани гонад.

Таким образом, при применении алкилирующих препаратов в терапевтических дозах возможны множественные побочные эффекты. Это и облысение, и изменение клеточного состава периферической крови вследствие угнетения кроветворения в костном мозге, и разнообразные повреждения кожи. Применение алкилирующих препаратов в ряде случаев осложняется мукозитом слизистых оболочек (стоматитом, глосситом, хейлитом, эзофагитом, гастритом, дуоденитом, колитом, проктитом, циститом и уретритом).

Токсическое воздействие алкилирующих препаратов на семенники может вызвать снижение фертильности. Токсический гепатит также является осложнением токсического воздействия этой группы цитостатиков. К сожалению, большинство алкилирующих агентов обладают мутагенным и тератогенным действием. При необходимости их применения беременным женщинам вопрос прерывания беременности решается индивидуально.

Для усиления противоопухолевой активности алкилирующих препаратов используют лечебную гипертермию. При повышенной температуре все химические процессы протекают с большей скоростью, в том числе и такие реакции, как алкилирование ДНК. Алкилирующие средства иногда применяют в сочетании с ионизирующим облучением, которое проводится одновременно с терапией цитостатиками. Ионизирующая радиация вызывает массивное образование в раковых клетках свободных радикалов, что приводит не только к повреждению ДНК, но и повышает вероятность процессов алкилирования ДНК препаратом группы алкилирующих цитостатиков, который вводится одновременно с лучевой терапией.

Для предупреждения побочных эффектов алкилирующих препаратов при необходимости корригируют их дозы. Назначение симптоматической терапии позволяет уменьшить нежелательное воздействие этих лекарственных средств.

Алкилирующие препараты, применяемые в химиотерапии злокачественных новообразований

Для лечения пациентов, страдающих злокачественными заболеваниями, первыми стали  применять препараты производные бис - (бета-хлорэтил) амина. К использованию их в качестве цитостатиков учёных подтолкнули полученные в сороковых годах двадцатого столетия данные о влиянии на организм человека боевых отравляющих веществ. Это был, иприт, или бис-бета-хлорэтилсульфид, а также азотистый иприт (или трихлорэтиламин). До этого времени было известно, что в результате воздействия азотистого иприта развивается выраженная лейкопения и аплазия костного мозга.

В результате дальнейших исследований на мышах было установлено, что азотистый иприт может оказывать специфическое цитотоксическое воздействие на лимфоидные ткани, а также обладает противоопухолевой активностью при раке лимфатической ткани (лимфосаркоме). Началом эры химиотерапии злокачественных опухолей стали клинические испытания трихлорэтиламина, которые были начаты в 1942 году.

В настоящее время получены и используются в медицинской практике менее токсичные производные бис-(бета-хлорэтил)амина (циклофосфамид, сарколизин, эмбихин, хлорамбуцил и другие). Позднее были получены цитостатические алкилирующие средства других химических групп, такие как этиленимины, этилендиамины (тиофосфамид), производные метансульфоновой кислоты (бусульфан), триазены, алкилированные сульфонаты, препараты платины и производные нитрозомочевины (ломустин, фотемустин, кармустин, нитрозометилмочевина) и прочие.

Действие алкилирующих веществ основано на образовании в нейтральных или щелочных растворах четвертичных аммониевых катионов, которые образуют ковалентные связи с нуклеофильными соединениями. Цитотоксическая активность алкилирующих соединений обусловлена, в первую очередь, способностью алкилировать структурные элементы ДНК (пурины, пиримидины) и в меньшей степени РНК. При этом нарушается устойчивость, вязкость и целостность нитей как ДНК, так и РНК, ухудшается жизнедеятельность клеток, происходит блокировка участия различных активных групп в реакциях метаболизма.

 Также происходит нарушение митотического деления и репликации клеток. При воздействии алкилирующих соединений клетки останавливаются в G1 фазе митоза и не входят в его S-фазу. Особо высокой чувствительностью к этим соединениям обладают ядра клеток гиперплазированных тканей, а также лимфоидной ткани.

Показания к применению алкилирующих препаратов

Хлоэтиламины применяются при гемобластозах (лимфогранулематозе, лимфосаркоме и ретикулосаркоме, хронической лейкемии). Одним из первых химических препаратов данной группы, который использовали в клинической практике, является сарколизин. Его применяли в шестидесятых годах прошлого столетия для лечения таких заболеваний, как метастатическая семинома, саркома Юинга, миеломная болезнь, лимфосаркома и ретикулосаркомы.

В настоящее время из этой группы цитостатических препаратов наиболее широкое применение имеют циклофосфамид и фосфамид. Эти фармацевтические средства назначают в схемах химиотерапии солидных новообразований (рака яичника, молочной железы, саркомы мягких тканей, мелкоклеточного рака лёгких). Циклофосфамид также используют при гемобластозах (множественной миеломе и остром лимфоидном лейкозе).

К препаратам производным бис - (бета-хлорэтил)амина близки по механизму действия этиленимины (дипин, тиотепа, бензотэф, имифос). Они останавливают митотическое деление опухолевых клеток, образуя при этом поперечные связи между параллельными цепями молекулы ДНК. Это препятствует её репликации. В настоящее время из средств этой группы в основном используют только тиотеп. Он показан при наличии рака молочной железы и яичников, а также опухолевых серозитов.

Производные платины (цисплатин, карбоплатин) способны бифункционально алкилировать нити ДНК. Это способствует подавлению на протяжении продолжительного времени биосинтеза нуклеиновых кислот и неминучей гибели клеток. Эти соединения не обладают специфичностью в отношении фаз клеточного цикла. Они работают только в фазе G0. На первом этапе происходит торможение синтеза ДНК, РНК и белков, а на втором же этапе образуются продукты метаболизма, которые подавляют синтез ДНК.

Широким спектром цитотоксической активности обладают лекарственные средства группы производных нитрозомочевины. Их противоопухолевый эффект обусловлен способностью переносить алкильные группы на нуклеофильные центры ДНК, РНК, а также белков. Они также алкилируют их молекулы, что приводит к гибели раковой клетки. Производные нитрозомочевины способны проникать проходить через гематоэнцефалический барьер. У них отсутствует перекрестная резистентность с производными этилениминов и хлорэтиламинов. Эти алкилирующие препараты показаны при первичных опухолях головного и спинного мозга и метастазах в мозг рака иной локализации.

При обострениях такого заболевания, как хронический миелолейкоз, показаны производные метансульфоновой кислоты. Они подвержены процессам внутримолекулярной циклизации, которая происходит с образованием иона этиленимина. Последний обладает способностью прямо или посредственно, через образование карбокатиона, переносить на клеточные структуры алкильную группу. Эти химиотерапевтические средства действуют в первой половине фазы деления G1, а также в начале и в конце S и G2 фаз.

Они синхронизируют фазы клеточного цикла злокачественных клеток. Группы бусульфана обладают высокой реактивностью и образуют прочные ковалентные связи с нуклеофильными центрами ДНК и РНК. Витки и спирали ДНК при этом сшиваются. Теряется возможность её репликации, разрываются цепи, наступает блок митотических процессов, учащаются мутации.

Алкилирующие препараты назначает врач-онколог. Их принимают под наблюдением специалиста. Побочные эффекты устраняют, меняя дозировки или применяя симптоматическое лечение.






Читаете также

  • 31 мая, 17:10

    Миосаркома

    Миосаркома – злокачественное новообразование, развивающееся из клеток мышечной ткани. Опухоль может развиваться как из гладкой,...

  • 26 февраля, 17:34

    Саркома матки

    Саркома матки относится к так называемым «немым» опухолям, длительное время никак себя не проявляющим. Это...

  • 26 февраля, 17:30

    Саркома кости

    Одним из видов злокачественных новообразований, поражающих кости скелета, является саркома. Это заболевание характеризуется быстрым течением...

Рекомендовано

Клиника факультетской хирургии им. Н.Н. Бурденко

В течение года в отделении проходят обследование и лечение более 1300 человек. Ежегодно сотрудники выполняют свыше 1500 оперативных вмешательств. Профессора,...

Вопросы онкологам

Филипцов Алексей Владимирович

Хирург эндоскопист

Задать вопрос

Личные истории

  • helenazolotse1
    02.12.2016 12:03:05

    Делемма

    Всем,привет!У меня с анализами беда опять.Тромбоциты,сука,не поднимаются-всего 100,при этом гемоглоб...

  • 2irina
    02.12.2016 10:45:22

    Результат ПЭТ

    Принципиальных изменений в туловище нет. В печени второй подозрительный очаг НЕ накапливает препарат...

  • melamori
    01.12.2016 22:37:55

    День 14 после РПЭ

    Четвертый день температура раз в сутки 38. Сбивают. Время между уколами растет.
    Сегодня сделали УЗИ...

Перейти в блог

Комментарии (0)

Оставить комментарий
Ваш комментарий будет первым.
@Mail.ru .